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Warum verursacht COVID-19 Gehirnnebel? Wissenschaftler könnten endlich eine Antwort haben.


Warum verursacht COVID-19 Gehirnnebel? Wissenschaftler könnten endlich eine Antwort haben.

Als Wissenschaftler Gehirnorganoide – im Labor gezüchtete stecknadelkopfgroße Teile von Gehirngewebe – mit dem Virus infizierten, das COVID verursacht, stellten sie fest, dass es sich nicht nur in Neuronen im Gehirn ausbreitet, sondern auch die Zerstörung von Verbindungen zwischen Neuronen beschleunigt Synapsen – die für die Kommunikation unerlässlich sind.

Diese Entdeckungen erweitern das Verständnis darüber, wie SARS-CoV-2 das Nervensystem schädigen kann. COVID-19-Patienten leiden noch lange nach der Infektion unter einer Reihe von Symptomen, insbesondere Nerven- und Verhaltensproblemen. Eine solche Erkrankung, allgemein bekannt als „Brain Fog“, führt zu Orientierungslosigkeit, Gedächtnisverlust, chronischen Kopfschmerzen und Taubheitsgefühl und betrifft fast 40 Prozent der Patienten mit langem COVID.

„Es gibt viele Fallberichte, sogar einige aus unserer eigenen Klinik, von Patienten, deren Symptome (von Gehirnnebel) länger als ein Jahr anhalten“, sagt Ayush Batra, Neurologe an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University.

Carl Sellgren, ein Psychiater und Zellbiologe, und sein Team am Karolinska-Institut in Schweden untersuchten mithilfe von Organoiden, was SARS-CoV-2 im Gehirn bewirkt.

„Es war ziemlich auffällig, dass sich sehr kleine Mengen des Virus recht schnell in den Organoiden ausbreiten und zu viele Synapsen zerstören konnten“, sagt Ana Osório Oliveira, Neurowissenschaftlerin in Sellgrens Team.

Eine andere Studie ergab, dass das Spike-Protein – das die äußere Oberfläche des Virus bedeckt – Synapsen direkt eliminiert, was bei Labormäusen zu Gedächtnisverlust führt, indem es Entzündungen verursacht.

Die Zerstörung zu vieler Verbindungen zwischen Neuronen oder übermäßiges Beschneiden kann bei Patienten mit langem COVID zu „Brain Fog“ führen. „Dies könnte – wahrscheinlich – einer der vielen Gründe sein, warum wir eine Reihe neurologischer Symptome beobachten, selbst nachdem die Infektion schon lange vorbei ist“, sagt Samudyata, ein Postdoktorand am Karolinska-Institut, der die Studie leitete und nur einen Namen verwendet.

Das Virus wurde in obduziertem Gehirngewebe und im gesamten Körper von Patienten gefunden, die mehr als 200 Tage nach der Ansteckung mit COVID-19 starben. Dies ist ein Beweis dafür, dass das Virus in den Organen des gesamten Körpers persistieren kann.

„Es gibt einige persistente Virusreservoirs, die eine chronische Entzündungsreaktion oder einen Autoimmunangriff auf das Gehirn hervorrufen können, was zu Beschneidung und Schrumpfung des Gehirns führen kann“, sagt Batra.

Das Beschneiden der Verbindungen zwischen Neuronen ist für das Lernen unerlässlich

Das Gehirn besteht aus einem dichten und dynamischen Netzwerk von Nervenzellen, die über Synapsen kommunizieren, die sich beim Lernen des Menschen verändern. „Synapsen sind im Wesentlichen die Art und Weise, wie Zellen miteinander kommunizieren und wie Informationen von einem Teil des Gehirns zum anderen weitergeleitet werden“, sagt Lancaster.

Synapsen sind für alle Funktionen des Gehirns verantwortlich, vom Gedächtnis über die Steuerung von Bewegungen bis hin zum Fühlen von Emotionen, und sie werden ständig umgestaltet. „So lernen wir“, sagt sie.

Die Verbindungen zwischen Neuronen, die miteinander kommunizieren, verfügen häufig über mehr knopfförmige Synapsen, die Neurotransmitter produzieren – Chemikalien, die Signale an andere Neuronen übertragen. Umgekehrt haben Neuronen, die weniger oder gar nicht kommunizieren, weniger Synapsen, weil sie von Immunzellen, sogenannten Mikroglia, entfernt oder beschnitten werden. Mikroglia machen bis zu 17 Prozent der Zellpopulation in einigen Teilen des menschlichen Gehirns aus und übernehmen Haushaltsaufgaben, indem sie durch das Gehirn wandern, abgestorbene Zellen fressen und schwache Synapsen reinigen.

Obwohl die synaptische Beschneidung in sich entwickelnden Gehirnen, beispielsweise bei Föten und Säuglingen, am aktivsten ist, setzt sie sich in gesunden Gehirnen ein Leben lang fort und ist für die Kodierung neuer Erinnerungen und das Löschen nicht mehr benötigter Erinnerungen notwendig. Auch die synaptische Beschneidung ist für die Genesung des Gehirns nach einer Verletzung von entscheidender Bedeutung. Dadurch können Synapsen gestärkt werden, die verlorene Fähigkeiten wieder erlernen, und Synapsen, die nicht mehr funktionieren, entfernt werden.

Verwendung von Gehirnorganoiden zur Untersuchung neuronaler Schäden

Die Untersuchung eines direkten Zusammenhangs zwischen COVID-19 und kognitiven Dysfunktionen wie Brain Fog ist in lebenden Gehirnen schwierig. Deshalb beschränken sich Studien häufig auf Leichen von COVID-19-Patienten. Aber Gehirnorganoide, oft auch Minigehirne genannt, ermöglichen es Wissenschaftlern, in Echtzeit zu sehen, wie sich SARS-CoV-2 auf lebendes Gewebe auswirkt.

Mini-Gehirne können zur Untersuchung von Infektionen eingesetzt werden, da Wissenschaftler die Menge an Viren kontrollieren können, die einzelnen Zellen ausgesetzt sind, sagt Oliver Harschnitz, Gruppenleiter im Neurogenomik-Forschungszentrum am Human Technopole Institute in Mailand, Italien, auch wenn die Gewebeorganisation geringer ist strukturierter als echte Gehirne.

Mithilfe von Gehirnorganoiden stellten Oliveira und ihre Kollegen fest, dass das Virus selbst die synaptischen Verbindungen nicht direkt beschnitt, sondern die Mikroglia aktivierte.

„Wir haben herausgefunden, dass die Mikroglia nach einer Infektion mit SARS-CoV-2 irgendwie immunreaktiv werden und mehr Synapsen fressen als normal“, sagt Samudyata.

„Es ist eine sehr interessante Studie, weil sie wirklich die quantitativen Unterschiede in der Mikroglia-Aktivität nach COVID-19 und ihre Wirkung auf Synapsen zeigt“, sagt Ayush Batra, Neurologe an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University.

Eine zu starke Beschneidung der Synapsen kann schädlich sein und wird mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie Schizophrenie sowie neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson in Verbindung gebracht.

In einer Folgestudie hat Sellgrens Team herausgefunden, dass ein Protein namens C4A – das bei der Entfernung von Mikroben und infizierten Zellen hilft – auch Synapsen zur Entfernung markiert. Obwohl seine Forschung C4A nicht direkt mit Brain Fog in Verbindung bringt, deutet sie darauf hin, dass eine Entzündung nach einer Infektion je nach Genetik die Beschneidung der Synapse beeinflussen kann, sagt Sellgren.

Wenn die übermäßige Eliminierung von Synapsen, die in Gehirnorganoiden nach einer SARS-CoV-2-Infektion auftritt, auch bei Menschen auftritt, könnte dies lebenswichtige Verbindungen zerstören und erklären, warum manche Menschen mit COVID-19 unter langfristigen neurologischen Symptomen leiden.

„Es ist zu erwarten, dass eine zu starke Synapseneliminierung die Fähigkeit einer Person beeinträchtigt, neue Erinnerungen zu bilden oder sich an bestehende zu erinnern, und könnte helfen, die trägen Gehirnfunktionen zu erklären, die bei Gehirnnebel beobachtet werden“, sagt Lancaster.

Dies steht im Einklang mit Studien der US-amerikanischen National Institutes of Health, die herausgefunden haben, dass als Reaktion auf SARS-CoV-2 produzierte Antikörper die Zellen angreifen können, die die Blutgefäße des Gehirns auskleiden, und Schäden und Entzündungen verursachen, die Mikroglia aktivieren – selbst wenn das Virus dies tut gelangen nicht direkt ins Gehirn. Das könnte erklären, warum, wie Batras Team gezeigt hat, einige Langzeit-COVID-Patienten, die nicht krank genug sind, um ins Krankenhaus eingeliefert zu werden, auch über ein Jahr nach der Erstinfektion weiterhin neurologische Symptome verspüren.

Führt der Verlust von Synapsen zu einer Schrumpfung des Gehirns?

Eine britische Studie hat außerdem gezeigt, dass selbst eine milde COVID-19-Erkrankung das Gehirn durch den Verlust der grauen Substanz – der äußersten Schicht des Gehirns, die für die Steuerung von Bewegung, Gedächtnis und Emotionen lebenswichtig ist – schrumpfen lassen kann, was zu körperlichen Veränderungen führt, die einem Jahrzehnt des Alterns entsprechen. Eine neue Studie, die noch nicht von Experten begutachtet wurde, legt nahe, dass COVID-19 den Rückgang der kognitiven Fähigkeiten entsprechend einer normalen Alterung von zehn Jahren beschleunigen kann, insbesondere nach einer schweren COVID-Erkrankung oder einer schweren langen COVID-Erkrankung.

„Wir sind immer noch unklar, was im Allgemeinen zu einem mittels MRT beobachteten Verlust des Volumens oder der Dicke der grauen Substanz beitragen könnte“, sagt Gwenaëlle Douaud, Neurowissenschaftlerin an der Universität Oxford, die die Studie leitete.

Während die Eliminierung von Synapsen, wie in Samudyatas Studie gezeigt, einen kleinen Prozentsatz der Veränderung der grauen Substanz ausmachen könnte, sagt Douaud, seien weitere Studien erforderlich, die Bildgebung mit Gewebeschnitten kombinieren, um die anderen Faktoren zu bestimmen, die zur Schrumpfung des Gehirns führen.

Hyperaktive Mikroglia können auf andere Weise Probleme verursachen. Die schwedische Studie zeigt auch, dass das Muster der Gene, die von den Mikroglia in Gehirnorganoiden nach einer SARS-CoV-2-Infektion ein- und ausgeschaltet werden, die Genaktivität nachahmt, die bei neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet wird. Dies könnte erklären, warum das Risiko, innerhalb von sechs Monaten nach COVID-19 neurologische oder psychiatrische Erkrankungen zu entwickeln, im Vergleich zu Personen, die nicht infiziert waren, dreimal höher ist. Bei Erwachsenen über 65 Jahren ist das Risiko, nach einer COVID-19-Infektion an Demenz zu erkranken, fast doppelt so hoch wie bei anderen Atemwegsinfektionen.

Wissenschaftler weisen jedoch darauf hin, dass noch viel mehr Forschung erforderlich ist, um die Auswirkungen einer SARS-CoV-2-Infektion auf das Gehirn zu verstehen. Da Organoide unreifen Zellen ähneln – etwa solchen im fötalen oder postnatalen Zustand –, schränkt dies die Extrapolation der Ergebnisse auf reife erwachsene Gehirnzellen ein.

„Während diese Daten spannend sind und auf eine Rolle proinflammatorischer Mikroglia bei den Krankheitsmechanismen hinweisen, die Long-COVID zugrunde liegen, sind weitere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren und darauf aufzubauen“, sagt Harschnitz.

Es ist auch nicht bekannt, wie lange sich COVID auf die Gesundheit auswirkt und ob es langfristige oder irreversible Auswirkungen auf das Gehirn hat. Da das Tempo der Urlaubs- und Indoor-Winteraktivitäten zunimmt, empfiehlt Samudyata, vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen und sich über Impfungen auf dem Laufenden zu halten, um das Risiko einer wiederholten Ansteckung mit COVID zu minimieren. Obwohl nicht klar ist, wie das Virus schädliche Auswirkungen auf das Gehirn hat, ist es offensichtlich, dass es Schäden verursacht.

Anmerkung des Herausgebers: Diese Geschichte wurde ursprünglich am 2. Dezember 2022 veröffentlicht. Sie wurde aktualisiert, um die neuesten Forschungsergebnisse aufzunehmen.

Warum verursacht COVID-19 Gehirnnebel? Wissenschaftler könnten endlich eine Antwort haben.

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