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Entwickler von Hepatitis-B-Medikamenten verzeichnen langsame Fortschritte, genau wie bei Hepatitis C


Entwickler von Hepatitis-B-Medikamenten verzeichnen langsame Fortschritte, genau wie bei Hepatitis C

Lawrence Blatt, Ph.D., CEO von Aligos Therapeutics, weiß ein oder zwei Dinge über den langsamen Fortschritt, der die Behandlung viraler Leberinfektionen geprägt hat. Mitte der 90er Jahre war er „begeistert“, als ein von ihm bei Amgen miterfundenes Medikament, Infergen, bei Patienten mit Hepatitis C eine Ansprechrate von 10 % erzielte. 1998 wurde Ribavirin als Erstlinienbehandlung zugelassen, was in Kombination mit Interferon wurden die Ansprechraten etwa verdreifacht.

Es verging mehr als ein Jahrzehnt, bis die ersten direkt wirkenden antiviralen Medikamente zugelassen wurden, ein bedeutender Durchbruch, der zu der nun für Patienten möglichen funktionellen Heilung führte.

„Die Leute vergessen die harte Arbeit, die wir alle bei HCV geleistet haben, um schließlich eine 100-prozentige Reaktion zu erreichen“, sagte er.

Catherine Stehman-Breen, MD, Leiterin des Startups Chroma Medicine, beschrieb einen ähnlichen Werdegang und erzählte von ihrer frühen akademischen Karriere, in der sie sich mit Hepatitis C und chronischen Nierenerkrankungen befasste. Damals, im Jahr 1993, war etwa jeder fünfte Dialysepatient mit Hepatitis C infiziert. Es dauerte lange, bis diese ernsten Statistiken zum klinischen Erfolg führten.

Die von Stehman-Breen und Blatt geleiteten Biotech-Unternehmen arbeiten derzeit an der Behandlung einer ebenso schwerwiegenden Lebererkrankung: Hepatitis B. Die klinischen Herausforderungen, denen beide Führungskräfte mit Hepatitis C ausgesetzt waren, sind zurückgekehrt, und der einzige Ausweg besteht darin, Misserfolge zu überwinden. Viele Unternehmen haben nebenbei das Handtuch geworfen.

Laut einer von der Hepatitis B Foundation verwalteten Datenbank ist die Zahl der Hepatitis-B-Behandlungen in der Klinik von 26 im Oktober 2016 auf 40 im Oktober 2023 gestiegen. Die Zahl der präklinischen Kandidaten ist jedoch von 10 auf neun gesunken, was darauf hindeutet, dass nur wenige nächste Generationsoptionen hinter der aktuellen Auswahl an Optionen. Die Gesamtsituation ist für Chari Cohen, Geschäftsführerin der Stiftung, entmutigend, die sagte, dass es sich bei der Priorisierung von Pipelines letztendlich um wirtschaftliche Entscheidungen handele.

„Ich denke, es ist wirtschaftlich, ich denke, es ist marktorientiert, ich denke, es ist investorenorientiert“, sagte Cohen. Sie wies aber auch auf ein umfassenderes Problem hin: Hepatitis B war noch nie ein großes Problem bei Infektionskrankheiten.

„Hepatitis B war schon immer eine Stiefkindkrankheit, sie war schon immer eine Krankheit, die zu wenig Priorität genießt“, fügte sie hinzu.

Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention sind weltweit etwa 296 Millionen Menschen von der Krankheit betroffen, die jedes Jahr zu etwa 820.000 Todesfällen führt. Es verursacht Leberschäden, Leberzirrhose (Lebervernarbung), Leberversagen und Tod.

Im Jahr 2016 erklärte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) das ehrgeizige Ziel, Hepatitis-B-Virusinfektionen zu eliminieren, zu einer Krise der öffentlichen Gesundheit, was teilweise auf Durchbrüche bei Hepatitis C zurückzuführen war. Ziel der Initiative, die von allen Mitgliedsstaaten der Organisation unterstützt wird, ist es, bis 2030 weltweit neue Hepatitis-Infektionen um 90 % und Todesfälle um 65 % zu reduzieren.

Auf halbem Weg zu diesem Ziel werden laut einem Bericht der WHO immer noch jedes Jahr 3 Millionen neue Hepatitis-B- und C-Infektionen gemeldet. Der Bericht schätzt, dass nur 10 % der Menschen mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion tatsächlich diagnostiziert werden.

Vergangene Kämpfe und neue Hoffnung

In der Forschung haben Wissenschaftler in den letzten Jahren viel über Hepatitis B gelernt, nämlich dass die Fähigkeit der viralen DNA, sich in das Wirtsgenom einzubetten, ein biologisches Dilemma darstellt. Mit anderen Worten: Es ist eine Sache für eine Therapie, die Viruskonzentration zu senken, aber eine andere ist es, die DNA-Replikation zu stoppen.

Solche Erfahrungen hat Assembly Biosciences gemacht, das einen Kerninhibitor der ersten Generation, Vebicorvir, entwickelt hat, von dem Führungskräfte sagten, er zeige „große antivirale Aktivität“. Nur beim zweiten Teil des Problems war es nicht so gut: der Beseitigung der kovalent geschlossenen zirkulären DNA, der lästigen DNA, die im Zellkern ruht. Dies zwang das Unternehmen, die Entwicklung einzustellen und Ressourcen anderswo zu priorisieren. Auch andere Unternehmen mussten ihre Pläne überdenken, darunter Aligos, das von Januar 2022 bis Februar 2023 vier Hepatitis-B-Programme kürzte oder pausierte. Die Entscheidung, die zweiten beiden Programme zu stoppen, führte zu Entlassungen bei 10 % der Mitarbeiter.

Einige Unternehmen haben ihre Arbeit vollständig eingestellt. Johnson & Johnson gab dieses Jahr bekannt, dass die gesamte Entwicklung von Hepatitis-Medikamenten im Rahmen einer größeren Abwicklung seiner Abteilung für Infektionskrankheiten und Impfstoffe eingestellt wird, und das von RA Capital unterstützte Unternehmen Antios Therapeutics hat im Februar aufgrund einer unüberwindlichen klinischen Sperre der FDA stillschweigend geschlossen.

Melanie Paff, Ph.D., Vizepräsidentin von GSK und Leiterin der Medikamentenentwicklung für das HBV-Programm, sagte, dass der Bereich in den letzten Jahren auf Herz und Nieren geprüft wurde.

„Ich denke, es hat uns alle ziemlich demütig gemacht, wie schwierig dieses spezielle Virus ist“, sagte Paff. „(Es ist) völlig anders als Hepatitis C … und viel schwieriger zu bekämpfen.“

Es gibt jedoch Anzeichen dafür, dass Fortschritte erzielt werden, wobei GSK an oder nahe der Spitze liegt. Das von der britischen Pharmaindustrie mit Ionis kooperierte Antisense-Oligonukleotid Bepirovirsen wird derzeit als funktionelles Heilmittel für die Krankheit entwickelt. In einer inzwischen abgeschlossenen Phase-2-Studie wurde die Behandlung sowohl als Monotherapie als auch zusätzlich zur Nukleotid-Analogon-Therapie getestet, während eine andere Phase-2-Studie sich mit pegyliertem Interferon befasst.

Bereits im Juni 2022 berichtete GSK, dass fast 30 % der Patienten in der nun abgeschlossenen Studie nach 24-wöchiger Behandlung nicht nachweisbare Viruskonzentrationen aufwiesen, aber weitere Analysen, die sechs Monate später veröffentlicht wurden, zeigten eine viel geringere nicht nachweisbare Rate – 9 % bis 10 %. der Patienten. Neue Daten aus der laufenden Studie mit pegyliertem Interferon, die auf der diesjährigen Jahrestagung der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) vorgestellt wurden, zeigten, dass 9 bis 15 % der Patienten einen nicht nachweisbaren Status von Oberflächenantigenen und DNA erreichten, wenn sie Bepirovirsen gefolgt von 24 Wochen erhielten von pegyliertem Interferon.

Barinthus Therapeutics – früher bekannt als Vaccitech – präsentierte auf der AASLD auch Daten aus mehreren Phase-2-Studien, in denen sein eigener HBV-Kandidat VTP-300 getestet wurde. Das erste kombinierte den Wirkstoff mit Opdivo von Bristol Myer Squibb bei Patienten, die eine Nukleotidanaloga-Therapie (NUC) erhielten, was in allen Gruppen zu verringerten Oberflächenantigenspiegeln führte. Der Rückgang war bei Patienten mit Oberflächenantigenspiegeln unter 200 IU/ml am deutlichsten, was das Biotech-Unternehmen dazu veranlasste, das Studienprotokoll zu ändern, um sich künftig auf die Rekrutierung dieser Patienten zu konzentrieren. Die zweite Studie ergab, dass Patienten mit nicht zirrhotischer, viral unterdrückter chronischer Hepatitis B eine „robuste“ Reaktion zeigten, wenn das Imdusiran von Arbutus an VTP-300 gekoppelt wurde. Die Daten lagen bei 12 von 40 Patienten vor, die ebenfalls eine stabile NUC-Therapie erhielten.

Catherine Stehman-Breen, MD

In einem Interview vor dem Datenrückgang sagte Bill Enright, CEO von Barinthus, das Unternehmen werde „das beste Regime vorantreiben“.

Chroma Medicine hat Anfang des Jahres eine Serie B im Wert von 135 Millionen US-Dollar eingesammelt, um teilweise zur Finanzierung eines frühen Hepatitis-B-Programms beizutragen. Auf dem diesjährigen internationalen HBV-Treffen präsentierte das Biotech-Unternehmen Daten zum Potenzial seiner epigenetischen Editierungstechnologie in einem Hepatitis-B-Mausmodell und stellte fest, dass eine einzige Dosis epigenetischer Editoren eine Haltbarkeit von mehr als fünf Monaten ermöglichte. Fünf von sechs auswertbaren Mäusen wiesen zum letzten Auswertungszeitpunkt nicht nachweisbare Viruskonzentrationen auf.

„Wir haben wirklich das Gefühl, dass dies für diese Patienten ausschlaggebend sein könnte“, sagte Stehman-Breen.

Zwei aktuelle Deals haben auch den Optimismus geweckt, dass die größere Wolke über dem Feld vorbeiziehen könnte. Das erste war, dass Gilead Sciences Assembly Biosciences ein Rettungsfloß zuwarf und 100 Millionen US-Dollar an Bar- und Kapitalinvestitionen im Voraus übergab, als Gegenleistung für erste Rechte an allen gegenwärtigen und zukünftigen Vermögenswerten des Unternehmens. Gilead steuerte außerdem zwei eigene Vermögenswerte bei, damit Assembly vorankommen konnte. Diese Finanzierung ermöglichte es Assembly, ein Kerninhibitorprogramm der nächsten Generation, ABI-4334, zumindest bis zur Phase 1b-Auswertung neu zu starten. Zu diesem Zeitpunkt kann Assembly entscheiden, ob es sich für eine Kosten- und Gewinnbeteiligung entscheidet. Die Versammlung hatte zuvor die Arbeit an diesem Programm unterbrochen, um Geld zu sparen.

Das andere war die Übernahme von J&J und Arrowheads Hep-B-Therapie JNJ-3989 durch GSK, einem siRNA-Medikament, das die Oberflächenantigenspiegel des Virus verringert, aber aufgrund der Umstrukturierung von Janssen in der Schwebe war. Laut einem Sprecher des Biotech-Unternehmens hatte der Deal einen Wert von 1 Milliarde US-Dollar und etwa 10 % der verfügbaren Barmittel, von denen weniger als 10 Millionen US-Dollar an Arrowhead gingen. Paff von GSK stellte die Hypothese auf, dass die Verwendung von JNJ-3989 die Oberflächenantigenspiegel auf einen „Sweet Spot“ für Bepirovirsen senken und dann die Replikation begrenzen würde.

„Man muss das S-Antigen auf ein sehr, sehr tiefes und niedriges Niveau bringen, damit es dauerhaft ist“, sagte sie. „Und wir glauben, dass diese spezielle sequentielle Kombination es uns ermöglichen wird, dies besser zu tun.“

Was die Auswirkungen auf den HBV-Markt als Ganzes betrifft, sagte Assembly-CEO Jason Okazaki, dass die Deals Geld in das Ziel investieren, Patienten weltweit und nicht nur in ausgewählten Märkten zu erreichen.

„Es löst wirklich das Problem der Herausforderung, nämlich … wie verändert man tatsächlich das Leben der Patienten? Ich denke, jetzt haben wir dieses Problem gelöst.“

„Schneller mehr Geld“

Das Potenzial der neuesten HBV-bezogenen Daten und Deals, eine neue Welle der Dynamik auszulösen, ergibt sich, da andere Lebererkrankungen in letzter Zeit an Bedeutung gewonnen haben, nämlich die Fettlebererkrankung und die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH). Cohen glaubt, dass diese Anzeichen möglicherweise das Interesse der Anleger an Hepatitis B an sich gerissen haben.

„Was wir sehen, ist, dass Investoren denken, dass sie mit anderen Krankheiten schneller mehr Geld verdienen können“, sagte sie.

Es gibt keine zugelassenen Therapien zur Behandlung von NASH, doch das könnte sich bald ändern. Madrigal Therapeutics hat im September einen neuen Arzneimittelantrag für Resmetirom von der FDA angenommen, wobei die Behörde bis Mitte März 2024 über das weitere Schicksal entscheiden soll. Laut einer Analyse vom August ist Resmetirom führend bei mehr als 80 Medikamenten, die sich in der klinischen Entwicklung zur Behandlung der Krankheit befinden von Global Data, von denen sich mehr als die Hälfte in der Entwicklungsphase 1 oder im Entdeckungsstadium befindet.

Vantage schätzt, dass der US-Markt für NASH im Jahr 2030 auf 108,4 Milliarden US-Dollar anwachsen könnte, während ein Bericht schätzt, dass die globale Hepatitis-B-Marktgröße im Jahr 2032 6,45 Milliarden US-Dollar erreichen wird – ein Bruchteil des kommerziellen Potenzials der Fettleber. Die Marktgröße spiegelt möglicherweise wider, wer am stärksten von Hepatitis B betroffen ist. Von den 1,5 Millionen im Jahr 2019 gemeldeten neuen Fällen kamen zwei Drittel aus der Afrika-Region der WHO, weitere 17 % aus der Region Südostasien. Weniger als 7 % der Neuerkrankungen kamen aus Amerika.

Okazaki begründete den Investitionsunterschied an zwei Fronten und sagte, dass das Interesse an NASH darauf zurückzuführen sein könnte, dass viele Akteure in diesem Bereich kurzfristige Prognosen hätten. Er glaubte auch, dass die Notwendigkeit von Behandlungen fälschlicherweise heruntergespielt werde, weil es einen Impfstoff gegen Hepatitis B gebe.

„Es ist keineswegs so, dass diese Krankheit unter Kontrolle ist“, sagte er.

Aligos berichtete im Februar, dass seine „höchsten Prioritäten“ auf der Weiterentwicklung der Behandlungen für NASH und COVID-19 liegen würden, wobei Ersteres kurz vor einer Phase-2-Studie stehe, während die Entscheidungen über die beiden Hepatitis-B-Programme nach Einsichtnahme aktualisierter Daten getroffen würden. Offensichtlich hat einer dieser Vermögenswerte, ALG-000184, genug Eindruck gemacht, um vorangetrieben zu werden. Aligos sagte am Freitag, dass die Therapie auf der Grundlage der auf der AASLD präsentierten Daten in Phase 2 übergehen werde.

Blatt von Aligos glaubt, dass HBV-Fälle in den USA zu wenig gemeldet werden und dass der Markt wahrscheinlich größer ist, was Forscher zuvor geschätzt haben. Einem Artikel aus dem Jahr 2021 in der Fachzeitschrift Hepatology zufolge lebten in den USA etwa 2,4 Millionen Menschen mit chronischer Hepatitis B, mehr als die 1,89 Millionen Menschen am oberen Ende einer Schätzung des US-Gesundheitsministeriums.

„Wir leiten unser Unternehmen nicht auf der Grundlage von Trends, sondern auf der Grundlage fundierter wissenschaftlicher Erkenntnisse und des Wissens, dass der Rest letztendlich folgen wird, wenn wir das Richtige für die Patienten tun“, sagte er.

Anmerkung des Herausgebers: Diese Geschichte wurde aktualisiert, um Details zu den Kerninhibitorprogrammen von Assembly Biosciences zu klären.

Entwickler von Hepatitis-B-Medikamenten verzeichnen langsame Fortschritte, genau wie bei Hepatitis C

Gn En Health